Исследователи нашли очень редкий случай генетического перекодирования, который усиливает метаболизм кислорода и выработку энергии у лошадей, ослов и зебр. Вредная генетическая мутация, которая должна была привести к вымиранию лошадиных, неожиданно принесла огромную пользу.
Немногие млекопитающие могут сравниться с лошадьми по аэробным показателям.
Мышечная ткань чистокровных лошадей потребляет кислород со скоростью, превышающей 360 литров в минуту. Потребление кислорода на единицу массы тела у лошади более чем в два раза превышает потребление у элитных спортсменов-людей. Объяснить на клеточном уровне такие выдающиеся качества лошадей до сих пор не удавалось. И объяснение оказалось неожиданным.
Исследователи из Университета Джонса Хопкинса и Университета Вандербильта выявили очень редкий случай генетического перекодирования, который усиливает метаболизм кислорода и выработку энергии у лошадей, ослов и зебр. Работа опубликована в журнале Science.
В новом исследовании ученые сосредоточились на гене KEAP1 и пути KEAP1-NRF2, который регулирует антиоксидантные реакции и выработку митохондриальной энергии.
У птиц этот путь развился для управления окислительным стрессом во время полета. Он помог древним позвоночным адаптироваться при переходе из воды на сушу. Исследователи предположили, что аналогичный механизм мог способствовать эволюции выдающихся качеств лошадей.
Неожиданная остановка
Перекодировка опалового стоп-кодона у лошадей изменяет фенотипы белков, повышая работоспособность при выполнении физических упражнений. У вымершего предка Equus появился опаловый стоп-кодон в KEAP1 (UGA; R15X), который перекодируется в аминокислоту цистеин через ранее неизвестные механизмы мРНК и белков. Получившийся в результате белок KEAP1 более чувствителен к электрофилам и реактивным видам кислорода (ROS), что позволяет повысить активность белка NRF2. Это ускоряет митохондриальное дыхание и снижает повреждающий ткани окислительный стресс.
Начало исследования было обескураживающим. Генетики обнаружили, что в гене KEAP1 у лошадей на 15 шаге (кодоне) стоит так называемый опаловый стоп-кодон. То есть синтез белка рибосомой (клеточной органеллой, которая синтезирует белки в клетке) должен на этом шаге остановиться. Синтезированный обрывок белка из 14 аминокислот клетке не нужен, он не работает, и клетка должна его утилизировать. Этот стоп-кодон, который явно стоит не на месте, вероятно, появился в результате вредной мутации.
В нормальной клетке, например у других позвоночных, никакого стоп-кодона на 15 шаге нет. Синтез белка, который содержит 600 аминокислот, идет нормально, и белок нормально работает. Белок KEAP1 крайне важен. Он играет ключевую роль в клеточной защите от окислительного стресса. Он регулирует активность другого белка — NRF2, который активирует гены, защищающие клетки от повреждений (например, от свободных радикалов). Без этого белка лошадь не то, что не смогла бы бегать, она вряд ли смогла бы еле-еле ходить. Но лошади — одни из самых быстрых и выносливых позвозвоночных. Что же происходит? А рибосома игнорирует стоп-кодон и продолжает синтез KEAP1...
Если написано «стоп», не обращай внимания
Рибосома, кодирующая белок.
Команда использовала самые современные технологии, чтобы понять, что же происходит. Стоп-кодон, стоящий у лошадей не на своем месте, оказался перекодирован. Рибосома прочитала его, как команду присоединить аминокислоту цистеин. Процесс синтеза белка продолжился и нормально завершился.
Анализ показал широкое эволюционное изменение, при котором KEAP1 и несколько других компонентов системы синтеза белков эволюционировали у лошадей уникальным образом. В результате мутация, которая должна была стать фатальной ошибкой, превратилось в эволюционное преимущество.
Одно из вероятных объяснений кроется в структуре самой мРНК KEAP1 (это она приносит рибосоме сценарий сборки белка). мРНК может подать альтернативный сигнал, направляя рибосому мимо преждевременной остановки. Другое объяснение исходит из изменений в самом аппарате синтеза KEAP1. Два белка, управляющие считыванием стоп-кодонов (SBP2 и eEFSec), у лошадей тоже несут мутации. Они «знают» об ошибке и могут ее исправить. Анализ, проведенный в тестовой системе, показал, что лошадиная версия белка SBP2 действительно может управлять перекодированием, даже при отсутствии сигналов от мРНК. Таким образом возникло эволюционное решение, которые спасло лошадей от вымирания.
Наличие мутации у всех современных видов лошадей предполагает, что она возникла на ранней стадии развития. Это изменение обеспечило высокую аэробную производительность, дало лошадям выносливость и скорость.
Это исследование эволюционного опыта лошадей может помочь и в лечение болезней человека. Примерно одно из десяти генетических нарушений человека возникает из-за преждевременных стоп-кодонов. Естественный пример перекодирования стоп-кодонов может стать основой для биомедицинских исследований с терапевтическими подходами, направленными на восстановление функционального считывания белка.
Читать далее →
Свежие комментарии