Мутации в контексте

Вероятность мутаций, возникающих при считывании информации из ДНК,  должна зависеть от взаиморасположения генетических букв.


РНК-полимераза (окрашена синим) разворачивает и разъединяет две цепи ДНК и синтезирует на одной из них комплементарную цепь РНК (окрашена зелёным).

Когда мы говорим о мутациях, то обычно подразумеваем, что всё начинается с ДНК.

Например, на неё подействовал какой-то мутаген, и в генетическом тексте, то есть в последовательности нуклеотидов-букв, одна буква заменилась на другую. Или же случилась ошибка при копировании (репликации) ДНК: такие ошибки, хоть и редко, но бывают; клетка старается их исправлять, но некоторые остаются неисправленными. Если мутация попала в регуляторную область ДНК, она будет влиять на работу других областей, чью активность она регулирует. Если мутация попала в участок, кодирующий белок, то сначала она будет скопирована в матричную РНК, а потом на этой матричной РНК будет синтезирован мутантный белок (если мутация оказалась из тех, что может изменить аминокислотную последовательность – такими оказываются не все мутации).

Однако мутировать может не только ДНК, но и РНК. И точно так же, как в ДНК мутация может появиться из-за ошибки реплицирующего фермента, который синтезирует новую цепь ДНК на старой, так и в РНК появляются мутации из-за ошибок фермента, занимающегося транскрипцией, то есть синтезирующего РНК на ДНК-шаблоне. Транскрибирующий фермент (или ДНК-зависимая РНК-полимераза) способен сам замечать свои ошибки и быстро их исправлять. Но они, тем не менее, случаются, и пока что мы не очень много знаем о том, почему они всё-таки случаются, от чего это зависит и пр.

Ошибка при транскрипции, то есть при синтезе РНК на ДНК означает, что фермент поставил в пару к букве на ДНК-шаблоне неправильную букву в растущей цепи РНК. Между цепями ДНК и РНК возникает структурная шероховатость, которую фермент замечает, а заметив, останавливается, делает шаг назад, то есть сдвигается назад на одну букву, и отрезает от РНК динуклеотид с ошибкой, то есть удаляет две соседние буквы – ту, что неправильная, и ещё одну рядом с ней.

 Сотрудники Университета Райса, давно изучающие ошибки РНК-полимеразы, пишут в журнале PNAS, что вероятность мутации, или, точнее, вероятность того, что фермент не исправит собственную ошибку, должна зависеть от контекста генетических букв. Дело в том, что полимераза с разной скоростью включает в растущую цепь «свободно плавающие» буквы-нуклеотиды. То есть она в принципе работает очень быстро, наращивая цепь РНК за минуту на 1250–3500 нуклеотидов. Но всё-таки нуклеотиды с цитозином © и урацилом (U, который в РНК используется вместо ДНКового тимина) фермент обрабатывает быстрее, чем нуклеотиды с аденином (А) и гуанином (G). Бо́льшая скорость в данном случае может помешать исправить ошибку, особенно если после ошибочного нуклеотида должны стоять две быстрообрабатываемых буквы подряд, то есть С с U.

Иными словами, в РНК должны быть участки, в которых мутации будут случаться чаще (речь о тех мутациях, которые связаны с неточностью транскрипции). Эти результаты получились при теоретическом анализе того, как работает транскрибирующая РНК-полимераза, однако они согласуются с тем, что наблюдается в экспериментах. Значит, посмотрев на последовательность РНК, можно увидеть зоны повышенной мутационности и в какой-то мере предсказать последствия мутаций. Например, если речь о матричной РНК, кодирующей какой-то белок, то тут можно прикинуть, насколько наиболее вероятные мутации в РНК повредят самому белку, и какие именно формы дефектного белка следует ожидать, если повреждения всё-таки будут.
Читать далее →